抗生素耐药性

1950年，FDA首次批准抗生素用作饲料添加剂后，迄今已70多年，其应用领域也在不断扩大。一些抗生素不仅用于治疗和预防疾病，在饲料上长期低剂量的添加还可以促进畜禽生长。但随着全球抗生素耐药性问题日益严峻，可能带来耐药菌、致癌，动物某些重病症可能无药可医等严重后果。

因此，2019年7月，我国农业农村部194号公告发布，自2020年7月1日起，饲料生产企业停止生产含有促生长类药物饲料添加剂(中药类除外)的商品饲料。因而，发展“绿色、高效、安全”的抗生素替代品是饲料添加剂行业未来的发展趋势。

替抗首选——环状抗菌肽（环肽）

随着替抗行动的不断深入，抗菌肽因其作用机理脱颖而出，成为对抗耐药菌感染的有力武器。抗菌肽是广泛存在于自然界中的多肽物质，在植物、动物、微生物中均有发现，也可人工合成。与抗生素通常作用于少数特定靶点的作用机理不同，大部分抗菌肽通过物理性吸附并迅速渗透和破坏菌膜来杀死细菌[1-2]，部分抗菌肽还可进一步作用于微生物生物合成过程，如DNA、蛋白质、细胞壁合成和蛋白质折叠等[3-5]。病原微生物几乎不可能对抗菌肽产生耐药性，因为这需要改变整个膜结构或多个生化传递途径全部改变。此外，抗菌肽可高效广谱抗菌，包括许多对常规抗生素已产生耐药性的病原微生物[6-8]。

华南农业大学黄毓茂教授于20年前在美国爱荷华州立大学攻读博士后期间，研究团队发现，肠道正常有益菌群分泌的一系列环状小肽，具有显著的治拉稀、增免等功效，且作用持久、十分稳定。回国后，黄教授团队通过不断的研究和分离、筛选及评估等工作，优选出高效稳定、作用持久的环肽，主要成分是芽孢杆菌及其代谢产物Lasso peptide。

环肽是由21 个氨基酸残基组成的套索肽，分子量约为 2.1KDa，空间结构呈套索状，是一种可以在肠道中持久发挥抗菌作用的生物活性肽。

环肽具备的优势

（1）环肽具有耐热性，表明环肽可以添加到饲料中制粒。耐酸性表明环肽可以过胃，不会被胃蛋白酶分解；耐碱性说明环肽可以过十二指肠，不会被胰蛋白酶分解。

（2）另外，由于环肽是从动物肠道来源的有益菌中分离而来，与动物肠道菌群具有同源性，对肠道有益菌不会产生破坏，这点非常重要，意味着即使大剂量使用，也不会破坏肠道微生态。而抗生素和其他外源的抗菌肽，则可能在杀灭有害菌的同时，也破坏有益菌，导致肠道菌群紊乱等问题。

环肽能够高效杀灭大部分革兰性阴性菌和部分革兰性阳性菌等常见的病原菌，并能很好地维持肠道固有的菌群稳态。

注：根据抑菌圈大小，超敏++++（＞20mm），高敏+++（＞15mm），中敏++，低敏+，不敏×。下表同。

（3）选取市面上常售的几种抗菌肽产品，通过多个维度进行评估比较。包括分子是否明确？含量是否可测？对不同菌株的抑制效果？是否耐高温和耐酸碱？有无产生耐药性？是否来源肠道内源菌？可以看出环肽产品具备显著优势。

环肽的应用

（1）猪：

①降低乳仔猪腹泻率，提高成活率，降低料肉比，提升免疫力；

②改善母猪肠道健康，减少母猪便秘、腹泻，提升整体健康度；减少母猪垂直传播，提高仔猪成活率、健康度和断奶重；

③降低中大猪腹泻率，提高饲料转化率，促进生长提前出栏。

（2）禽：

①抑杀大肠杆菌、产气荚膜梭菌等肠道致病菌，降低致病菌引起的炎症发生率，提高禽日增重，降低料肉比；

②减少商品肉禽由细菌引起的肌腺胃炎、肠炎、腹泻等发病率，提高饲料转化率，促进生长；

③提高产蛋率，降低降低致病菌引起的肠炎、输卵管等炎症。降低料蛋比，减少水样腹泻，提高蛋品质、延长产蛋期。

（3）水产动物：

预防细菌性疾病，对水产主要菌（哈维氏菌、嗜水气单胞菌、爱德华氏菌等）有较好的杀灭作用，解决水产经济动物肠道炎症问题；降低死亡率，增强机体免疫力，提高后期生长速度，降低饵料系数。

总而言之，环肽具有较好的替代抗生素效果，在动物生产中具有较高的使用价值和发展前景。

参考文献：

[1] SHAO C X, ZHU Y J,JIAN Q, et al. Cross-strand interaction, central bending, and sequence pattern act as biomodulators of simplified β-hairpin antimicrobial amphiphiles[J]. Small, 2021, 17(7): 2003899.

[2] BOPARAI J K, SHARMA P K.Mini review on antimicrobial peptides, sources, mechanism and recent applications[J]. Protein and Peptide Letters, 2020, 27 (1): 4-16.

[3] MOOKHERJEE N, ANDERSON M A, HAAGSMAN H P, et al. Antimicrobial host defence peptides: func-tions and clinical potential[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2020,19(5): 311-332.

[4] LAI Z H, JIAN Q, LI G Y, et al. Self-assembling peptide dendron nanoparticles with high stability and a multimodal antimicrobial mechanism of action[J]. ACS Nano, 2021,15(10): 15824-15840.

[5] FANG Y X, ZHU Y H,LI L, et al. Biomaterial-interrelated bacterial sweeper: simplified self-assembled octapeptides with double-layered Trp zipper induces membrane destabilization and bacterial apoptosis-like death[J]. Small Methods, 2021,5(12): e2101304.

[6] ENGELBERG Y, LANDAU M. The human LL-37(17-29) antimicrobial peptide reveals a functional supramolecular structure[J]. Nature Communications, 2020,11(1): 3894.

[7] ZHONG C, ZHANG F Y, YAO J, et al. New antimicrobial peptides with repeating unit against multidrug-resistant bacteria[J]. ACS Infectious Diseases, 2021,7 (6): 1619-1637.

[8] 来振衡,陈虹羽,吕银凤,单安山.抗菌肽在动物生产中应用的研究进展[J].动物营养学报,2022,34(06):3401-3410.

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