目前，多主张基于超声心动图对瓣膜狭窄或瓣周反流的定量来定义结构性瓣膜病变(structural valve deterioration，SVD)^[4-6]。欧洲经皮心血管介入治疗协会与欧洲心脏病学会等共同提出瓣膜功能障碍的标准化定义，即生物瓣膜功能障碍可分为SVD、非SVD、血栓形成或心内膜炎。其中，SVD被定义为不可逆的瓣膜功能障碍，而血栓形成和心内膜炎是瓣膜功能障碍的潜在可逆原因^[4]。

THV血栓形成的发生率取决于几个因素，包括被评估的人群、诊断成像模式和不同的定义。所使用的诊断成像模式取决于临床环境，如血流动力学不稳定、卒中或全身性栓塞等临床事件。TAVR出现前，生物瓣膜血栓形成的发生率<1%^[7]。最近对25项研究的分析显示，在TAVR术后30 d的随访中，临床瓣膜血栓形成的中位发病率为6%；与环上瓣膜相比，环内瓣膜的临床瓣膜血栓形成发生率明显更高(7.2%比1.6%)^[8]。虽然可以从SAVR的长期经验中吸取教训，但与TAVR相比，置换的人工瓣膜结构存在根本差异^[9]。这些差异可能会影响SVD的发病机制，在未来的研究中仍有待探索。

血栓形成在一些早期THV功能障碍的患者中起着核心作用。未被识别或未经治疗的早期THV血栓形成是否是导致组织变性或纤维化及随后SVD的长期风险因素尚不清楚。为了开发有效的风险分层工具来识别高危患者，制定有效的治疗策略，并确定适当的监测方案，了解导致THV血栓形成的机制尤为重要。根据Virchow三元原理，导致THV血栓形成的因素可分为血液成分变化、内皮功能障碍或血流动力学变化。如老年TAVR患者更可能有潜在血栓形成因素，如癌症。另一个潜在因素是TAVR术后血管性血友病因子多聚体的恢复，而剪切应力导致这些分子损失，与主动脉狭窄出血有关。Yamashita等^[10]观察到TAVR术后这些高分子量多聚体的快速恢复，以及患者在术后8～22 d处于"血管性血友病因子占主导地位的状态"。既往研究表明，生物假体组织在植入后经历四个愈合阶段，从最初的血小板和纤维蛋白沉积开始，到炎症、肉芽组织和最终的纤维包裹^[11]。导致延迟再内皮化的因素会增加血栓形成风险。Jilaihawi等^[12]提出了一种MDCT分析方案，评估可能导致THV血栓形成的支架相关因素，包括生物瓣膜方向、支架扩张、支架断裂、植入深度和对称性。Midha等^[13]报道，过度扩张与THV血栓形成的较高发生率有关。他们认为，THV支架过度扩张可能会增加内皮损伤，并为血栓形成提供一个病灶。瓣膜内皮功能障碍也可能与手术过程中使用的固定剂(如戊二醛)相关的瓣膜毒性有关^[14]。但目前大多数研究主要集中探讨关于导致THV血栓形成的血流流量变化上^[8,13,15-22]。有研究表明，右冠状动脉尖瓣相对应的小叶可能更易受到影响^[23-24]。对已发表文献的分析揭示，THV血栓形成的几种常见的与血流流量变化相关的因素，包括瓣环展开高度和"新窦"，瓣中瓣手术，患者-假体不匹配，以及心排血量减少。

3.1 主动脉根和新窦

研究表明，Valsalva窦产生漩涡，这些漩涡在收缩早期形成并持续到舒张早期，可能在降低瓣膜血栓形成的风险方面发挥作用^[25-26]。Jahren等^[27]研究表明，主动脉根部形态会影响TAVR术后血流。移位后Valsalva窦形态改变，内部没有涡流形成，从而导致TAVR术后瓣膜的相对瘀血。与去除天然瓣膜的SAVR不同，TAVR术后形成一个小"新窦"，位于移位的病变天然瓣膜和通常形成血栓的TAVR瓣膜之间。与SAVR相比，"新窦"内瘀血减少。

3.2 瓣膜置换术与患者-假体不匹配

与既往评估TAVR的THV血栓形成的研究类似，与环上位置相比，瓣中瓣手术中部署在环内位置的血液停留时间更长^[18,28]。Del Trigo等^[18]发现，较高的体质指数、较小的TAVR尺寸和瓣中瓣手术与THV血栓形成独立相关。Jose等^[28]还确定，瓣膜置换术是THV血栓形成的独立决定因素。瓣膜内手术也更有可能导致患者-假体不匹配，有效瓣口面积减小。法国TAVR注册研究表明，较高的体质指数、既往TAVR(即瓣膜中的瓣膜)、较小的假体尺寸(<23 mm)、中至重度慢性肾功能衰竭和缺乏抗凝治疗与SVD独立相关^[29]。尽管轻度甚至中度患者-假体错配可能不会影响临床结果，但严重的失配可能会导致血流动力学紊乱，从而加速血栓或血管翳的形成。Yanagisawa等^[22]对485例TAVR患者进行研究也发现，严重的患者-假体不匹配与早期THV血栓形成的可能性较高有关，其在植入后早期(2～3年)可能出现SVD，然而这些患者的比例尚不清楚。

3.3 心排血量

Midha等^[13]在对TAVR术中的流体力学和"新窦"的体外研究中发现，心排血量减少会导致更大的停滞区和更长的血液停留时间，增加THV血栓形成风险^[17,22]。Chakravarty等^[17]发现，左心室射血分数降低与THV血栓形成独立相关。Yanagisawa等^[22]报道，低流量严重主动脉瓣狭窄患者早期THV血栓形成的发生率较高。但其他研究未能将心排血量确定为THV血栓形成的预测因素^[9,30-31]。

3.4 球囊扩张与自膨胀

球囊扩张与自膨胀瓣膜的血栓风险存在相互矛盾的结果^{[22,28,30,32,33]}。有研究称，THV血栓形成均发生在球囊扩张瓣膜上^[32]。Ruile等^[33]报道，与自膨胀瓣膜相比，球囊扩张瓣膜的THV血栓形成发生率更高。但其他研究未观察到球囊扩张瓣膜与自膨胀瓣膜之间THV血栓形成率的任何差异^[22,30,33]。Yanagisawa等^[22]发现，Edwards-Sapien 3瓣膜与Sapien XT瓣膜相比THV血栓形成发生率明显更高，并且血栓形成患者的TAVR植入位置低于无血栓形成患者。因此，较低的TAVR植入(即环内部署)会导致"新窦"变大、停滞区增加、血液停留时间更长，THV血栓形成的风险更高，而与瓣膜类型无关^[13]。

3.5 TVAR与SVAR

PARTNER 3试验将手术风险较低的严重主动脉狭窄患者随机分为TAVR组或SAVR组，旨在评估患者的低衰减小叶增厚(hypoattenuated leaflet thickening，HALT)和小叶运动减少(reduced leaflet motion，RLM)发生率^[34]。患者术后30 d和1年的检查均在CT室进行。术后第30天，与SAVR组相比，TAVR组的HALT发生率更高；但HALT的发生率在1年时不再有统计学差异。在利用自膨胀瓣膜TAVR的研究中，Blanke等^[35]报道在术后第30天和1年时的TAVR组THV血栓形成率略高于SAVR组。

4.1 超声心动图

超声心动图对THV血栓形成最常见的定义是平均跨瓣压差≥20 mmHg或有效孔口面积<1.2 cm²。有研究还纳入其他异常形态，如小叶运动固定不动或受限等^{[28,32,36-37]}。超声心动图对小叶厚度以及由瓣膜支柱引起的环下伪影较难分辨，其检测到的THV血栓形成发病率为0.6%～7.6%。

4.2 心脏MDCT

MDCT成像由于其优越的空间分辨率通常用于检测THV血栓形成。其报告的THV血栓形成发生率为4%～40%^[23,38]。THV血栓形成的解剖学诊断标志是瓣膜增厚，呈半月板状，从瓣膜的基部延伸至顶端。减弱的瓣膜小叶增厚可在功能上导致RLM，通常在超声心动图上不显示严重升高的跨瓣压。RLM的评估基于收缩期最大的瓣膜开放，可进一步将患者分为正常，轻度(<50%RLM)，中度(50%～70%RLM)，重度(>70%RLM)或固定小叶(100%RLM)^[12]。其中，≥中度RLM的HALT被定义为低衰减-影响运动(hypoattenuation affecting motion，HAM)。MDCT的一个重要问题是，由于不同CT扫描仪的旋转时间不同而导致的时间分辨率的变化。较低的分辨率可能会降低RLM的诊断准确性，因为最大限度地减少瓣叶偏移可能不会在获取的数据集中成像。对比剂管理也可能限制其使用。最后，由于需要时间分辨成像来可视化瓣膜运动，因此MDCT扫描方案通常需要回顾性参考心电图门控，无须脉冲调制，偶尔也需要更高的能量水平^[12]。因此，通过将扫描范围限制在主动脉瓣，应尽量减少辐射照射。

4.3 超声心动图与心脏MDCT

鉴于超声心动图与MDCT对THV血栓形成的定义不同，术后成像时间以及所研究人群的差异，THV血栓形成或瓣膜功能障碍的报告率存在显著差异。MDCT对THV血栓形成的解剖学诊断并不等同于超声心动图上的血流动力学诊断。目前最大的MDCT研究中，来自SAVORY注册研究的890例患者中仅有16%的中度RLM患者的平均跨瓣压差中度升高>20 mmHg，只有4%的患者平均跨瓣压差严重升高>40 mmHg^[17]。这意味着96%的中度以上RLM患者没有严重血流动力学的瓣膜障碍，84%的超声心动图显示正常的跨瓣压差。这与其他几项研究结果一致，MDCT患者THV血栓形成的平均跨瓣压差与对照组相比有统计学差异^{[17,19,22,31]}。PARTNER 3试验中，所有TAVR和SAVR的HALT患者与无HALT患者的平均跨瓣压差比较均无统计学差异^[34]。RLM患者平均跨瓣压差明显高于无RLM者。但平均跨瓣压差增加的程度与临床上显著不良后果无关。其他已发表的MDCT研究显示，两组患者超声心动图的跨瓣压差无统计学差异^{[23-24,33,39]}。

THV血栓形成的临床结果可分为瓣膜阻塞的血流动力学效应、血栓栓塞并发症和死亡。由于患者例数及临床事件少，迄今尚无研究系统地报告所有的临床后遗症。瓣膜阻塞的血流动力学效应通常在临床上表现为心力衰竭症状，如劳力性呼吸困难。与MDCT研究相比，超声心动图研究报道的呼吸困难发生率更高。当比较超声心动图与MDCT时，大多数在MDCT上诊断为THV血栓形成的患者在超声心动图上并无显著的血流动力学阻塞。只有一项MDCT研究报道心力衰竭的发生率为18%^[19]。相比之下，超声心动图可确定继发于THV血栓形成显著瓣膜阻塞的患者。三项超声心动图研究发现，6 304例TAVR患者共有54例THV血栓形成，呼吸困难发生率为38.9%～70%^{[22,28,37,40]}。血栓栓塞，特别是短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)或脑血管意外(cerebrovascular accident，CVA)是最可能被报道的临床事件。Chakravarty等^[17]报道，在MDCT上，106例THV血栓形成患者的血栓栓塞总发生率较低，为7.5%；THV血栓形成和无血栓形成患者的血栓栓塞发生率存在显著差异；THV患者非手术TIA发生率较高，但缺血性卒中发生率无差异。而其他已发表的研究显示，TIA和CVA发生率无差异^{[18,19,22-23]}。在PARTNER 3试验中，HALT患者死亡、CVA、TIA和血栓栓塞事件的合并风险为8.6%^[34]。最近有研究比较基于利伐沙班的抗血栓形成药物和基于抗血小板药物TAVR术后的临床结果，中度及以上RLM患者在90 d后未出现血栓栓塞并发症^[39]。现有研究均报道THV血栓形成和无THV血栓形成患者的全因死亡率相似^{[17-19,22,33,39]}。目前，与THV血栓形成相关的临床并发症的发生率非常低，不过这些研究均受到患者例数少的限制，且随访时间有限，需要进一步研究THV血栓形成对长期瓣膜完整性和患者发病率及死亡率的临床意义。

美国心脏协会/美国心脏病学会指南以及最新的TAVR专家共识均推荐术后双重抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)3～6个月^[41-43]。TAVR术后MDCT的研究表明，尽管使用DAPT，但仍有相当一部分患者发生亚临床THV血栓形成。治疗THV血栓形成是基于临床变量。由于SAVR被认为不适合这些高危TAVR患者，因此THV血栓形成后再次SAVR不太可能发生。目前有THV血栓形成的两种治疗策略：保守监测与抗凝治疗。

6.1 保守监测

生物瓣膜假体的优点之一是避免使用与机械假体相关的抗凝。许多TAVR患者由于高龄或多种并发症而出血风险增加。对于无临床症状或无血流动力学不稳定的瓣膜功能障碍的TAVR患者，保守监测THV血栓形成可能更合适。Sondergaard等^[20]提供了对THV血栓形成的一些见解，其中来自SAVORY注册研究的84例患者接受两次MDCT检查，期间抗血栓药物未变，38.1%的患者有HALT，20.2%有HAM。随访期间，15.5%的患者有异常进展，10.7%显示消退，73.8%无变化。所有THV血栓形成患者在整个研究期间无症状。在多因素logistic回归分析中，维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists，VKA)或非维生素K拮抗剂口服抗凝药(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC)抗凝与无进展事件显著相关。在PARTNER 3试验CT亚组研究中，1年时56%的患者(即TAVR和SAVR)HALT自发消退，21%的患者出现新的HALT^[34]。这些观察结果表明，THV血栓形成的时间过程变化很大。

6.2 抗凝治疗

TAVR后的口服抗凝治疗仅在符合其指征如心房颤动时才被推荐^[41]。对于TAVR患者的临床THV血栓形成没有指导性的治疗建议。使用VKA或NOAC而不是DAPT进行抗凝治疗可以降低THV血栓形成的发生率并促进其消退^{[17-19,23,28-29]}。SAVORY注册研究诊断为THV血栓形成的58例患者中，36例抗凝3个月的患者(24例VKA和12例NOAC)在随访MDCT时恢复正常的瓣叶运动。其他22例未抗凝的患者中，20例有持续性或进行性瓣叶异常^[17]。GALILEO试验专门评估THV血栓形成的临床意义，将TAVR患者随机分为实验性小剂量利伐沙班10 mg/d加阿司匹林75～100 mg/d 3个月，随后利伐沙班10 mg/d单药治疗与对照阿司匹林75～100 mg/d加氯吡格雷75 mg/d 3个月，然后阿司匹林75～100 mg/d单药治疗^[44]。由于抗凝安全问题，试验提前终止。只有计划中42%的440个主要疗效事件(定义为死亡或首次血栓栓塞事件)发生。随机分配到低剂量利伐沙班的患者死亡或首次血栓栓塞事件的风险较高，全因死亡率较高。但其主要是由非心血管因素引起的。由于研究提前终止，预计的主要疗效事件不到一半，很难评估总体风险与收益比。

该研究中，231例TAVR患者在3个月时接受MDCT和超声心动图检查，主要终点为≥中级RLM，利伐沙班联合阿司匹林抗凝治疗RLM发生率较低。中度血流动力学SVD或临床血栓栓塞事件的患者数量太少，无法进行有意义的解释。虽然抗凝治疗可导致THV血栓形成的消退，但治疗的最佳持续时间尚不清楚。当SAVORY注册研究中患者停止抗凝治疗时，50%在平均(164±109)d后复发THV血栓形成^[17]。Yanagisawa等^[22]也报道6个月、1年、2年和3年晚期THV血栓形成的发生率分别为7.1%、11.3%、12.7%和16.9%。THV的中位血栓形成时间范围为5～379 d^[31,40,45]。这些数据表明，TAVR术后抗血栓或抗凝治疗的时间较长，目前尚不清楚生物瓣膜的最终"保护性"再内皮化是否足以克服瓣膜上血流改变导致的永久性"促血栓形成"效应。另一方面，GALILEO试验中，出血风险高的TAVR患者常规不加区别地使用抗凝药物似乎是不合适的^[44]。未来的研究显然要确定TAVR术后最佳的抗血栓治疗方案、剂量和治疗持续时间。

POPular TAVI试验中抗血小板治疗发现，这些患者具有长期抗凝指征^[46]。单独接受口服抗凝治疗的患者与口服联合用药相比，出血风险较低。与GALILEO试验相比，该试验表明，单药抗凝与较低的出血风险相关，可安全地用于已有长期抗凝适应证的TAVR患者。

THV血栓形成的诊断和处理应基于解剖学及患者临床症状等来评估。目前最重要的问题是探讨亚临床THV血栓形成的临床意义。如果与对照组相比，它与心力衰竭、血栓栓塞或死亡等不良结局增加无关，则没有定期监测或实施治疗的临床指征。目前尚缺乏与亚临床THV血栓形成相关的临床结果，可能是由于研究中的患者数量少且随访时间短，并且血栓形成也可能是TAVR术后自然愈合反应的一部分。如果未来的研究显示需要定期监测，可能需要定期进行超声心动图检查，而不是使用MDCT来检测，这样没有反复放射线照射的风险。但定期监视的频率和持续时间未知。最后，TAVR术后的最佳治疗类型和治疗持续时间也是未知的。所有TAVR患者常规不加区别地使用抗凝药物可能是不合适的，抗凝治疗可能只适用于有症状或有血栓迹象的患者。由于TAVR越来越多地用于低风险患者，回答这些临床问题将会提供更多建议和帮助。

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ISSN号：1007-5410

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