晚期黑色素瘤一直是免疫治疗的宠儿，我们总能在该瘤种上看到免疫治疗相关的长期生存。之前曾报道晚期黑色素瘤患者接受高剂量IL-2治疗可获得长达82个月的无复发生存。与伊匹木单抗一样，其治疗周期在3个月之内，有效率大约10%～20%，但毒副反应较严重，有3%～5%的治疗相关死亡。而程序性死亡受体1（PD-1）单抗不但显著提高了晚期皮肤黑色素瘤的长期生存，单药有效率约40%～45%，其中8%～15%为完全缓解（CR）患者（按照Recist标准），而且3～4级副反应小于20%。

虽然目前一般认为晚期黑色素瘤有效人群接受PD-1单抗的治疗维持时间为2年，但这实际上是KN001注册临床研究中人为制定的治疗时间期限，真实世界的临床治疗中到底需要使用多久？特别是对于那些CR的患者？CR后停药进展的患者再次挑战免疫治疗是否有效？一项来自纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的回顾性研究尝试去解答这些问题，研究结果发表在2020年2月的《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）杂志。

一

研究结果概述

该研究回顾性分析了2009～2018年在MSKCC中心的396例非脉络膜、不可切除的III/IV期黑色素瘤患者，接受PD-1单抗单药治疗的长期生存随访结果。

全组患者 69%来自非临床研究的患者，86%接受帕博利珠单抗，14%接受纳武利尤单抗，45%之前接受过伊匹木单抗，15%合并脑转移，中位治疗时间为4.8个月，中位治疗次数为8次，停药患者中50%是因为疾病进展（PD），其次是毒性（占21.7%），平均治疗失败时间（TTF）7.9个月，中位总生存（mOS）39个月，5年OS率为40.8%，5年无治疗复发生存率21.5%，停药后最短随访3个月。

CR患者 102例患者获得CR（占25.8%，包括三种情况：影像学CR者76例，病理学CR/影像学未达CR者13例，无可测量病灶的影像学CR为13例），中位达到CR的时间为7个月，中位治疗时间9.4个月。随访中位时间为21.1个月，3年无复发生存（RFS）率为72.1%，3年OS率为82.7%，在复发的23例患者中87%发生在治疗开始的头两年，脑转移占1/4。治疗持续时间与复发风险之间无显著相关性。多因素分析发现，CR在M1b期（37.3%）、皮肤型患者中更易达到（比粘膜型高5.2倍，比肢端型高3.2倍）、正常乳酸脱氢酶（LDH），高肿瘤突变负荷（TMB）的患者中更易达到。

停药后再挑战患者 对78例（396例）疾病进展后复治的患者，34例再次挑战PD-1单抗治疗的患者中有5例出现反应（14.7%），另外44例患者接受PD-1单抗+伊匹木单抗，其中11例（25%）观察到疗效，从第一次停药到第二次再挑战的中位时间为6.3个月。

二

文献回顾

1）KN001在早期研究过程中报道了一例早期停止治疗的黑色素瘤患者长期维持无病生存（DFS）。因此在后续的研究方案中补充了提前终止治疗的条件：达到CR的患者同时满足①接受PD-1单抗超过半年；②确认CR后至少再维持两次治疗。也就是说CR患者起码要接受约7.5月的治疗。随访5年后，91%的CR患者仍维持CR。4例CR再挑战的患者中有2例有疗效。

2）KN006则提供了更多早期停药后长期获益的证据。在103例（85.4%为CR患者）完成2年治疗后再随访2年的无进展生存（PFS）率为78.4%，5例再挑战患者中4例观察到疗效。

与以上两项大型临床研究结果对照看，其一，本研究中CR患者的复发率高于KN001和KN006，原因如下：①入组患者不同，更多来自真实世界；②治疗时间相对短，中位9.4个月，是否意味着达到CR后还是需要延长用药一段时间？但多因素分析又提示CR患者的治疗时间与复发风险无明显相关；其二，本研究中CR患者复发后再挑战的成功率要劣于上述两项研究。

三

思考

1

CR患者治疗时间仍无定论，是否联合血液学指标判断有待研究

1）Jansen等在研究中发现117例CR患者（中位治疗时间11个月）中，PD-1单抗治疗时间＞6个月的复发率要明显少于＜6个月的患者；

2）CM153研究发现非小细胞肺癌（NSCLC）使用纳武利尤单抗治疗时间超过1年要优于1年。但在黑色素瘤中并没有相似的研究，但可以作为参考；

3）根据CM238研究和KN054研究这两项辅助治疗的结果，无瘤状态后需使用1年治疗，那CR的患者也呈无瘤状态，是否在CR后也需要再使用1年治疗？

4）目前ctDNA和cfDNA监测肿瘤的复发在多个肿瘤中已有验证；

5）该研究提示治疗时间与复发风险不明显相关。

综上，CR患者接受大于6个月的治疗时间基本公认，具体时间仍有争论，但似乎超过1年的循证医学更为充分，笔者认为在此基础上可以同时结合血液学监测指标来共同决定。当然最终还是需要合适的临床研究来明确答案。

2

真实世界中CR患者再挑战，单药治疗有效性降低

KN001研究4例再挑战患者中2例有效（50%），KN006研究5例再挑战患者中有4例有效（80%）。Warner等人报道了8例CR患者中再挑战仅1例有效（12.5%），Jansen研究中发现9例再挑战患者中有4例有疗效（44%），而本研究单药挑战率14.7%，总体来说在真实世界中CR再挑战的有效性下降。后续对于这部分CR患者再挑战的选择与否，需要根据CR后总体缓解时间、新发病灶的活检再综合决定下一步挑战单药、双药或其他治疗。

3

未来需要扩充临床实践中CR的定义

不仅仅是影像学CR，还应包括病理学CR（但影像学未CR）和缺乏靶病灶的CR，后两部分无疑扩大了CR的范畴，从药物经济学、毒副反应等方面来讲，都是值得推广的。