表1 用于治疗血液系统恶性肿瘤的双特异性抗体

即使经历高强度挽救化疗和造血干细胞移植，复发或难治性（R/R）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的临床结果仍然很差。近年来开发的新靶向药物，如BsAbs，给ALL的治疗带来了希望。由于CD19在ALL细胞中过表达，靶向CD19和CD3的BsAbs，如贝林妥欧单抗和AFM11，成为近年来ALL研究的热点。

贝林妥欧单抗是靶向CD19和CD3的BsAb，目前已被FDA批准用于治疗R/R费城染色体阴性（Ph-）的B-ALL，R/R费城染色体阳性（Ph+）的B-ALL以及微小残留病（MRD）阳性B-ALL患者。研究也证明贝林妥欧单抗是治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的有效药物。那贝林妥欧单抗的具体疗效如何？怎么给药呢？

（1）治疗R/R Ph- B-ALL

II期研究显示，R/R Ph- ALL患者，经过两个周期的贝林妥欧单抗治疗后，43％的患者实现了完全缓解（CR）或部分血液学改善的完全缓解（CRh）。在同种异体造血干细胞移植后复发的患者中，经两个周期的贝林妥欧单抗治疗后患者的CR/CRh率为45％。这些数据证实贝林妥欧单抗在侵袭性ALL中有显著疗效。此外，在异基因造血干细胞移植前给予贝林妥欧单抗可以提高CR率，这表明贝林妥欧单抗可能是衔接异基因造血干细胞移植的“桥梁”。

（2）治疗Ph+ ALL

自从以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂出现以来，Ph+ ALL患者的预后得到了极大的改善。但是，对伊马替尼耐药的R/R Ph+ ALL患者仍缺乏有效的治疗方法，而贝林妥欧单抗是解决该问题的可行方案。贝林妥欧单抗与化疗相比，可提高患者CR/CRh率，改善总生存期（OS）。一项II期研究中，伊马替尼不耐受或难治的Ph+ ALL患者，接受两个周期的贝林妥欧单抗单药治疗后，36％的患者达到了CR/CRh。

（3）治疗NHL

一系列评估贝林妥欧单抗对NHL疗效的临床试验显示：贝林妥欧单抗对R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者、R/R NHL患者都有效。一项关于R/R NHL患者的I期研究中，贝林妥欧单抗的最大耐受剂量（MTD）为60μg/m²/d，接受MTD治疗的患者，总缓解率（ORR）达69％。在另一项II期研究中，R/R DLBCL患者，每天接受112μg的贝林妥欧单抗，ORR和CR率分别为43％和19％。

贝林妥欧单抗的分子量低，半衰期短，通常通过连续静脉输注来维持治疗浓度。贝林妥欧单抗的最佳给药方案为：第一个周期的第一周，以9μg/d的剂量给药，然后在接下来的3周内剂量增加到28μg/d，之后休息2周。在接下来的周期，以28μg/d的剂量连续给药4周，休息2周。6周为一个治疗周期。

急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病，其发病率随年龄增长而增加。以阿糖胞苷和蒽环类药物为基础的治疗大约可治愈40％-45％的年轻患者和10％-20％的老年患者。但是，R/R AML患者的治愈率低于10％。免疫疗法彻底改变了AML治疗领域。当前，大量关于治疗AML的BsAbs的研究处于临床试验阶段。许多肿瘤表面抗原是BsAbs的潜在靶标，例如CD123、CD33、FLT3、CLEC12A和WT1。

CD123在许多血液系统恶性肿瘤中过表达，主要在CD34+/CD38- AML细胞中过表达，且CD123过表达意味着患者预后不良。目前关于几种CD123/CD3 BsAbs（如MGD006、XmAb14045和JNJ-63709178）治疗AML的临床试验均在进行中。其中关于MGD006和XmAb14045的临床试验的初步结果已发表。

MGD006是使用双亲和重靶向抗体（dual-afnity retargeting antibody ，DART）平台的CD123/CD3 BsAb。与BiTE技术生产的BsAbs相比，它的稳定性更好。且其在AML患者中的安全性和有效性已在I/II期临床试验中得到证明。

在II期研究中，诱导治疗失败/早期复发患者按500 ng/kg/d的剂量给药，CR/CRh率为26.7％，总有效率（CR/CRh/完全缓解伴血细胞计数未完全恢复[CRi]）为30.0％。达到CR/CRh的患者的中位OS为10.2个月，6个月和12个月生存率分别为75％和50％。MGD006的半衰期很短，所以需要连续输注。像其他BsAbs一样，MGD006最常见的不良反应是CRS。该试验还在进行中，主要针对诱导治疗失败/早期复发的AML患者。

XmAb14045是通过XmAb技术生产的CD123/CD3 BsAb，其半衰期延长，可间歇使用。已有I期临床试验对XmAb14045进行了研究。在研究的A部分，64名R/R AML患者中有23％通过XmAb14045单药治疗获得CR。接受XmAb1404治疗的R/R AML患者中有77％存在CRS。该临床试验的B部分正在研究最佳给药方案。

CD33在AML细胞上选择性表达。据报道，在319例AML患者中，CD33的表达率为87.8％，因此CD33可能是AML的理想治疗靶点。靶向CD33/CD3的BsAbs，包括AMG330（NCT02520427）、AMG673（NCT03224819）、AMV564（NCT03144245）和GEM333（NCTT03516760），目前均在临床试验阶段。

上述药物中，AMV564包含两个CD3结合位点和两个CD33结合位点。该结构不仅改善了其结合靶细胞的亲和力，还增加了其分子量，因此AMV564的半衰期长。正在进行的I期试验中，R/R AML患者接受持续14天的AMV564静脉注射，耐受性和安全性良好。

FLT3（Fms-like tyrosine kinase, FMS样的酪氨酸激酶3）属于III型受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase III, RTK III）家族成员，它的异常表达与AML和其他恶性肿瘤的发生密切相关。FLT3在70％以上的AML病例中过表达，因此FTL3是AML治疗的有效靶标。7370是靶向FLT3/CD3的BsAbs，其半衰期长，亲和力高，可以在体内有效激活人类T细胞抵抗FLT3+ AML细胞。目前7370的研究处于临床前阶段。

CLEC12A在90％-95％的新发或复发AML病例中过表达，但在正常组织中很少见。因此，CLEC12A是治疗AML的潜在靶点。全长人双特异性IgG——MCLA-117，可特异性结合CLEC12A+ AML细胞和CD3+ T细胞。由于选择性强，不影响正常造血干细胞的潜力，因此它具有恢复正常造血功能的能力。目前正在开展关于MCLA-117的I期临床研究（NCT03038230），主要评估MCLA-117在成年AML患者中的疗效和安全性。

WT1是一种位于11p13号染色体上的肿瘤相关抗原，其在控制细胞生长和分化中起着重要作用。WT1在白血病和许多实体瘤中过表达，尤其是在AML中。因此，WT1是AML治疗的理想靶点。目前靶向WT1/CD3的药物研究处于临床前研究阶段。

多发性骨髓瘤（MM）的特征是恶性浆细胞增殖。近几年新药进展迅速，MM患者的平均总生存期已提高到5年。尽管患者的存活率提高了，但仍然无法治愈，几乎所有的MM患者最终都复发了。近年来许多治疗MM的BsAbs得以开发，理想靶标包括BCMA、GPRC5D、CD38和FCRL5。

BCMA是一种肿瘤坏死因子受体，在MM细胞上特异性表达，是治疗MM的理想靶标。已在临床试验中研究了靶向BCMA的BsAbs，初步结果令人鼓舞。

AMG 420是一种靶向BCMA和CD3的BsAb。评估AMG420在R/R MM患者中的疗效和安全性的剂量递增试验表明，患者不能耐受800 µg/d的AMG420，但是400μg/d的剂量是合适的。剂量为400 µg/d时，缓解率和CR率分别达到70％和50％。在该试验中，AMG 420的不良反应是可以接受的。42名R/R MM患者中有38％患有CRS，其中1名达到3级。未观察到严重的中枢神经系统不良事件。常见的严重不良事件包括感染和多发性神经病变。

AMG 420需要通过持续静脉输注来维持血药浓度，这限制了AMG 420的应用，而AMG 701刚好是具有更长半衰期的BCMA/CD3 BsAb。AMG 701的疗效已在体外实验和动物实验中得到验证。而关于其在R/R MM患者中的疗效的I期临床试验正在进行中。

GPRC5D是MM细胞特异性表达的一种跨膜蛋白，是MM患者的不良预后因子。它可以牢牢固定在膜上，T细胞也可以更紧密地与肿瘤细胞结合，从而促进BsAbs的细胞毒性。GPRC5D有望成为治疗MM的靶标，GPRC5D/CD3 BsAbs正在开发中。

Talquetamab，也称为GPRC5D T细胞重定向抗体，可将T细胞募集到肿瘤细胞并激活T细胞。该药物在异种移植小鼠模型中显示出抗肿瘤活性。但是，目前缺乏该药物的安全性信息。研究talquetamab在R/R MM患者中的安全性和推荐剂量的临床试验正在进行中（NCT03399799）。

CD38是一种跨膜蛋白，在MM细胞上选择性表达。可以借助该分子将MM细胞与正常细胞区分开。研究人员已经开发了几种抗CD38/CD3的 BsAbs，包括AMG 424和Bi38-3。

AMG 424可以有效地杀灭靶细胞而不会引起严重的CRS，有望在达雷妥尤单抗治疗后的复发患者中发挥作用。尽管表达CD38的T细胞可能会受到AMG 424的攻击，但这种副作用是可以接受的。另一靶向CD38/CD3的 BsAb Bi38-3也已在小鼠模型中显示出疗效。与AMG 424相比，Bi38-3对正常细胞的不良影响较小。

靶向FcRH5/CD3的BsAbs可以募集T细胞攻击浆细胞和MM细胞。基于KiH技术开发的抗FcRH5/CD3 T细胞依赖性双特异性抗体（TDB）可有效攻击FCRL5+ MM细胞。在小鼠模型和食蟹猴模型中，抗FcRH5/CD3 TDB能限制异种移植MM细胞的生长。与PD-1/PD-L1抑制剂联用可提高抗FcRH5/CD3 TDB的效力。抗FcRH5/CD3 TDB的半衰期较长，应间歇给药。

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下期将为大家继续介绍治疗“非霍奇金淋巴瘤”、“霍奇金淋巴瘤”和“骨髓增生异常综合征”的靶点及双特异性抗体，欢迎大家继续关注。

参考资料：Tian Z, Liu M, Zhang Y, Wang X. Bispecific T cell engagers: an emerging therapy for management of hematologic malignancies. J Hematol Oncol. 2021 May 3;14(1):75.